Esperanza para el Alzheimer: un tratamiento deja buenas sensaciones

Científicos han desarrollado nuevas terapias potenciales que eliminan selectivamente las proteínas tau agregadas, asociadas con la enfermedad de Alzheimer, y mejoran los síntomas de neurodegeneración en ratones. 

En concreto, el equipo de científicos, del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica (MRC LMB) en Cambridge, Reino Unido, y el Instituto de Investigación de Demencia del Reino Unido (UK DRI) en la Universidad de Cambridge, destaca que este enfoque prometedor también podría aplicarse en el futuro a otros trastornos cerebrales impulsados por la agregación de proteínas dentro de las células, como la enfermedad de la neurona motora, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. 

En dos artículos publicados en 'Cell' y 'Science', demostraron que el uso de las capacidades únicas de una proteína llamada TRIM21 brinda a las posibles terapias dos ventajas clave. En primer lugar, solo destruyeron los agregados de tau relacionados con la enfermedad, dejando intactas las proteínas tau sanas. Y en segundo lugar, las terapias eliminaron los agregados de tau ya establecidos en los ratones, no solo impidiendo la formación de nuevos agregados. 

Cabe contextualizar que hay dos proteínas principales que se pliegan incorrectamente y se acumulan en agregados en los cerebros de las personas afectadas por la enfermedad de Alzheimer: tau y amiloide. Los agregados amiloides se forman en los espacios entre las células cerebrales, donde están siendo atacados por nuevas terapias con anticuerpos, como el lecanemab.

Por el contrario, los "enredos" de tau se forman en gran medida dentro de las células nerviosas, aunque los agregados pueden propagarse de una célula a otra, lo que está fuertemente asociado con el deterioro cognitivo a medida que la enfermedad progresa. 

A las terapias con anticuerpos les resulta difícil acceder a la proteína tau dentro de las células, por lo que no eliminan los agregados de tau existentes en el interior de las células; en el mejor de los casos, evitan que los agregados se propaguen. 

Se ha demostrado que otras técnicas para dirigir la proteína tau al interior de las células, como los oligonucleótidos antisentido (ASO), reducen la proteína tau en prometedores ensayos clínicos iniciales. Sin embargo, actúan sobre toda la proteína tau del cerebro y, por lo tanto, también eliminan la proteína tau "sana" (los efectos secundarios a largo plazo de esto aún no se conocen).

La proteína tau "saludable" normalmente ayuda a proporcionar soporte estructural dentro de las células nerviosas del cerebro, actuando como un tipo de andamiaje. Esta nueva técnica para atacar los ovillos de tau utiliza un descubrimiento de 2010 del laboratorio del doctor Leo James en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC sobre el papel de una proteína única llamada TRIM21, que es una parte clave de la respuesta inmune a los virus. Fuera de la célula, el cuerpo produce anticuerpos que se unen a los virus invasores.

Cuando el virus unido a los anticuerpos entra en una célula, TRIM21 lo detecta y etiqueta el virus como "basura", entregándolo al "conducto de basura" de la célula, el proteasoma, para su destrucción. El mismo equipo, que trabaja en el DRI del Reino Unido y el LMB del MRC, demostró en 2023 que TRIM21 podría reutilizarse para destruir los agregados de proteína tau asociados con la enfermedad de Alzheimer. 

Al cambiar los anticuerpos que se unen a los virus por anticuerpos que se unen a la proteína tau, TRIM21 se redirigió para enviar los agregados de proteína tau para que fueran destruidos por el proteasoma. TRIM21 es especialmente adecuada para esto debido a una característica especial: una parte de la proteína llamada 'RING' se activa solo cuando dos o más proteínas TRIM21 se agrupan. 

Esto significa que solo se activa y marca su objetivo para su destrucción cuando las proteínas TRIM21 se unen a proteínas tau adyacentes y agregadas. En los nuevos estudios, los científicos han utilizado TRIM21 para crear dos nuevas terapias dirigidas a los agregados de tau.

La primera terapia, 'RING-nanobody', combina un nanocuerpo que se une a tau (una versión en miniatura de un anticuerpo) con el RING TRIM21.El segundo fármaco, 'RING-Bait', tiene el RING TRIM21 unido a una copia de la proteína tau. La proteína tau unida al RING actúa como cebo: los agregados la incorporan y el RING TRIM21 también se incorpora. 

Una vez que se añaden varios RING-Baits al agregado, se activan y provocan la destrucción de todo el agregado. Los investigadores introdujeron el ADN que codifica las terapias TRIM21 en células que contenían tau agregada y descubrieron que eliminaba los ovillos de tau. Como se esperaba, la tau "sana" no sufrió daños. 

El doctor Will McEwan , codirector de los estudios, del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, afirma: "Los agregados de tau se encuentran ocultos dentro de las células cerebrales y son muy difíciles de degradar. Es fundamental que estas nuevas terapias basadas en TRIM21 se puedan administrar directamente dentro de las células, donde reside la mayoría de los agregados de tau. Hemos encontrado una forma que no solo degrada los agregados de tau, sino que también deja intacta la tau sana para que haga su trabajo. La nueva estrategia va más allá de lo que se puede lograr con las terapias ASO actuales que se están probando, ya que podría evitar cualquier posible efecto secundario a largo plazo de la eliminación de la tau normal". 

Dado que las diferentes enfermedades neurodegenerativas pueden tener distintos tipos de proteína tau mal plegada, probaron las terapias en células que contenían proteínas tau agregadas de tejido cerebral donado por personas que padecían la enfermedad de Alzheimer o parálisis supranuclear progresiva, que tienen diferentes estructuras de proteína tau mal plegada. La terapia RING-Bait fue capaz de prevenir la agregación de proteína tau inducida por proteínas de cerebros de pacientes con Alzheimer y parálisis supranuclear progresiva.